Metal Gear Survive lấy bối cảnh đoạn kết của Metal Gear Solid V: Ground Zeroes nhưng trong một vũ trụ đảo ngược khác sau khi một hố giun (wormhole) bất ngờ xuất hiện trên bầu trời và cuốn mọi thứ vào trong nó. Người chơi bị đẩy vào một môi trường khắc nghiệt trên một sa mạc hoang vắng, sống và sinh tồn giữa những con quái vật và đặc điểm dễ nhận ra của chúng nhất chính là một viên đá cắm ngay giữa đầu.

Trong một cuộc chiến sinh tồn khốc liệt và đến bất ngờ như vậy, những người vốn từng sinh sống tại Mother Base (khu căn cứ của Metal Gear Solid V) đã phải phối hợp với nhau và tìm cách sống sót. Metal Gear Survive sẽ kế thừa những giá trị vốn có của Metal Gear Solid V với sự kết hợp độc đáo giữa kiểu game Stealth Action riêng và những cơ chế phối hợp mới. Game thủ có thể sẽ được chơi co-op cùng với 5 người chơi khác. Game có một hệ thống vũ khí mới và riêng biệt, các sinh vật và môi trường sẽ được phát triển tăng cường khiến chúng linh động hơn, nguy hiểm hơn.